AG Küppers –
Molekulare Genetik

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Einleitung

B-Lymphozyten repräsentieren die weißen Blutzellen, die für die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind und eine wichtige Rolle in Immunantworten gegen Fremdstoffe (wie z.B. Bakterien) spielen. Immunreaktionen, an denen B-Zellen beteiligt sind, finden häufig in bestimmten Strukturen in Lymphknoten, den Keimzentren, statt. B-Zellen, die in Immunantworten ausgewählt wurden, können zu langlebigen Gedächtnis-B-Zellen werden, die wichtig sind, um den Körper gegen zukünftige Infektionen gegen dasselbe Antigen zu verteidigen („Immunität“). In seltenen Fällen können B-Zellen maligne entarten und sich zu Tumorzellen entwickeln. So entstandene Tumoren werden B-Zell-Lymphome oder B-Zell-Leukämien genannt.

Das Hauptinteresse unserer Arbeitsgruppe liegt in der Analyse der normalen B-Zell-Entwicklung und -Differenzierung im Menschen und in Untersuchungen zur Entstehung von B-Zell-Lymphomen. So umfassen aktuelle Arbeiten der Gruppe Untersuchungen zu Identität und Funktion humaner Gedächtnis-B-Zellen und zur Pathogenese humaner B-Zell-Lymphome, insbesondere des Hodgkin-Lymphoms und der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL). Daneben untersuchen wir auch die Pathogenese ausgewählter T-Zell-Lymphome und die Interaktion von HIV mit B-Zellen.

Prof. Dr. rer. nat.
Ralf Küppers

Lehrstuhl
„Molekulare Genetik“
Geschäftsführender Direktor

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Forschungsschwerpunkte

Normale B-Zell-Entwicklung und -Differenzierung

B-Lymphozyten sind die weissen Blutzellen, die für die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind, und die daher eine zentrale Rolle in Immunantworten gegen infektiöse Agentien, wie z.B. Bakterien und Viren, spielen. Solche Immunantworten finden meist in spezifischen Strukturen, den Keimzentren, in Lymphknoten und anderen Organen des Immunsystems statt. Im Rahmen solcher Immunantworten werden langlebige Gedächtnis-B-Zellen gebildet, die den Körper bei erneutem Kontakt mit dem gleichen Krankheitserreger vor Erkrankung schützen („Immunität“). Wir untersuchen aktuell, wie Gedächtnis-B-Zellen in Keimzentren gebildet werden, welche Subpopulationen von Gedächtnis-B-Zellen existieren, was ihre spezifischen Funktionen sind, und wie sich die Populationen der Gedächtnis-B-Zellen bezüglich Größe und Diversität von Klonen zusammensetzt.

Ausgewählte Publikationen

Seifert M, Przekopowitz M, Taudien S, Lollies A, Ronge V, Drees B, Lindemann M, Hillen U, Engler H, Singer BB, Küppers R (2015) Functional capacities of human IgM memory B cells in early inflammatory responses and secondary germinal center reactions. Proc Natl Acad Sci USA, 112, E546-E555
Budeus B, Schweigle de Reynoso S, Przekopowitz M, Hoffmann D, Seifert M*, Küppers R* (2015) The complexity of the human memory B cell compartment is determined by the versatility of clonal diversification in germinal centres. Proc Natl Acad Sci USA, 112, E5281-E5289 (*shared senior authors)
Kibler A, Budeus B, Homp E, Bronischewski K, Berg V, Sellmann L, Murke F, Heinold A, Heinemann FM, Lindemann M, Bekeredjian-Ding I, Horn PA, Kirschning C, Küppers R, Seifert M. (2021) Systematic memory B cell archiving and random display shape the human splenic marginal zone throughout life. J Exp Med., 218, e20201952
Budeus B, Kibler A, Küppers R. (2023) Human IgM–expressing memory B cells.Front Immunol, 14, 1308378 (review)

Durchflusszytometrische Messung von Lymphozyten aus dem Blut eines gesunden Spenders. Durch fluorophor-gekoppelte Antikörper können verschiedene B-Zell Populationen differenziert werden.

Immunhistochemische Anfärbung der sog. Reed- Sternberg Zellen (HRS) mit einem CD30 Antikörper im Gefrierschnitt.

Das Hodgkin-Lymphom

Das Hodgkin-Lymphom ist eines der häufigsten Lymphome in der Westlichen Welt. Es ist u.a. dadurch charakterisiert, dass die Tumorzellen dieser Erkrankung, die Hodgkin- und Reed/Sternberg-Zellen, meist nur etwa 1% der Zellen im Lymphomgewebe repräsentieren. Dies erschwert ihre Analyse, und die Zellen müssen mittels Mikrodissektion aus Gewebeschnitten oder durchflußzytometrisch isoliert werden, um sie molekular untersuchen zu können. Wir untersuchen seit vielen Jahren die Entstehung des Hodgkin-Lymphoms und charakterisieren die Besonderheiten dieser Erkrankung. Die Hodgkin- und Reed/Sternberg-Zellen stammen von B-Zellen ab, und wir konnten durch vergleichende Analysen zur Genausprägung die Veränderungen der Genexpression im Rahmen der Lymphomentstehung charakterisieren. Durch genetische Analysen isolierter Tumorzellen bestimmen wir die Genmutationen, die zur Entstehung des Hodgkin-Lymphoms führen. Mittels funktioneller Studien mit Hodgkin-Lymphom-Zelllinien untersuchen wir die Bedeutung mutierter und deregulierter Gene im Hodgkin-Lymphom.

Ausgewählte Publikationen

Küppers R, Dührsen U, Hansmann M-L (2014) Pathogenesis, diagnosis and treatment of composite lymphomas. Lancet Oncol, 15, e435-e446. (review)
Wein F, Weniger MA, Höing B, Arnolds J, Hüttmann A, Hansmann M-L, Hartmann S, Küppers R (2017) Complex immune evasion strategies in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Immunol Res, 5, 1122-1132
Lollies A, Hartmann S, Schneider M, Bracht T, Weiß A, Arnolds J, Klein-Hitpass L, Sitek B, Hansmann M-L, Küppers R^*, Weniger MA^* (2018) An oncogenic axis of STAT-mediated BATF3 upregulation causing MYC activity in classical Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma. Leukemia, 32, 92-101 (*shared senior authors)
Weniger MA, Tiacci E, Schneider S, Arnolds J, Rüschenbaum S, Duppach J, Seifert M, Döring C*, Hansmann M-L*, Küppers R* (2018) Human CD30⁺ B cells represent a unique subset related to Hodgkin lymphoma cells. J Clin Invest, 128, 2996-3007 (*shared senior authors)

Die Chronisch Lymphatische Leukämie

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie bei älteren Menschen und mit derzeitigen Therapien nicht heilbar. Die CLL stammt von reifen B-Zellen ab, und wir konnten zeigen, dass sie sehr wahrscheinlich von einer spezifischen kleinen Subpopulation solcher B-Zellen abstammt, den sogenannten CD5-positiven B-Zellen. Diese Erkenntnis ermöglichte es uns, neue deregulierte Gene in CLL-Zellen zu identifizieren, die möglicherweise für das Krankheitsgeschehen von großer Bedeutung sind. Da eine geschwächte humorale Immunantwort ein Kennzeichen der CLL ist, untersuchen wir aktuell die Mechanismen, die zur geschwächten B-Lymphozytenfunktion in solchen Patienten führen.

Ausgewählte Publikationen

Seifert M, Sellmann L, Bloehdorn J, Wein F, Stilgenbauer S, Dürig J, Küppers R. (2012) Cellular origin and pathophysiology of chronic lymphocytic leukemia. J. Exp. Med., 209, 2183-2198
Oakes CC, Seifert M, Assenov Y, Gu L, Przekopowitz M, Ruppert AS, Wang Q, Imbusch CD, Serva A, Koser SD, Brocks D, Lipka DB, Bogatyrova O, Weichenhan D, Brors B, Rassenti L, Kipps TJ, Mertens D, Zapatka M, Lichter P, Döhner H, Küppers R, Zenz T, Stilgenbauer S, Byrd JC, Plass C (2016) DNA methylation dynamics during B cell maturation underlie a continuum of disease phenotypes in chronic lymphocytic leukemia. Nat Genetics, 48, 253-64