Labor Klein –
Vaskuläre Remodellierung
und Normalgewebsschutz

Forschungsschwerpunkt

Vaskuläre Funktion/Dysfunktion in Abhängigkeit von ionisierender Strahlung

Ziel der Strahlentherapie ist es die Tumorlast maximal zu reduzieren oder zu eliminieren während das Normalgewebe von Strahlungsschäden verschont bleiben soll. Aber die hohe Eigenempfindlichkeit bestimmter normaler Geweben begrenzt oft die Anwendung kurativer Strahlungsdosen, so dass ein Lokalrezidiv und Fernmetastasen auftreten können.

Ionisierende Strahlung führt zu DNA-Schäden wodurch in erster Linie schnell proliferierende Tumorzellen geschädigt und abgetötet werden. Darüber hinaus hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass den Blutgefäßen eine ganz entscheidende Rolle bei der Strahlenantwort zukommt und die Blutgefäße somit ein vielversprechendes therapeutisches Target sein könnten. Die Strahlungsempfindlichkeit der Blutgefäße scheint dabei entscheidend von der Morphologie und damit von der Größe des Blutgefäßes abzuhängen.

Der Fokus der Forschungsarbeiten dieser Nachwuchsgruppe liegt auf der Bedeutung der Endothelzellen und der der therapieinduzierten Gefäßremodellierung für die Radiosensitivität. Es wird versucht entscheidende Signalmoleküle und mögliche Therapie-Strategien zu identifizieren, die einerseits die Gefäße bzw. die Endothelzellen im Tumor radiosensitivieren (um die Effizienz der Strahlentherapie zu verbessern) bzw. anderseits die Endothelzellen im Normalgewebe während einer Bestrahlung zu schützen (um das Risiko von Strahlungs-induzierten Normalgewebsschäden zu minimieren).

Bzgl. der Radiosensitivierung von Tumorendothelzellen liegt der Fokus auf dem Membranprotein Caveolin 1 (Cav1). Bei verschiedenen Tumorentitäten und besonders beim Prostatakarzinom kann man eine ganz charakteristische Umverteilung von Caveolins beobachten: Während der Tumorprogression (angezeigt durch den Gleason score) kommt es zu einer verstärkten Expression von Caveolin im Epithel und die Cav1-Expression im reaktiven Tumorstroma nimmt ab. Dabei bleiben die stromalen Gefäße bzw. Endothelzellen von dieser Caveolin-Umverteilung verschont. Interessanterweise förderten Caveolin1-defiziente Endothelzellen im Tumor das Tumorwachstum, weil die neugebildeten Gefäße einen angiogenen, weniger stabilisierten Phänotyp besitzen und eine höhere Gefäßdichte im Tumor aufweisen. Im Gegensatz dazu zeigte sich eine erhöhte Wachstumsverzögerung nach Bestrahlung des Tumors, was auf eine erhöhte Apoptoserate von Cav1-defizienten Endothelzellen zurückzuführen war. Dies führt zur Hypothese, dass eine Reduktion von endothelialem Caveolin die Strahlenantwort im Tumor verbessern könnte. Detaillierte Untersuchungen zu den molekularen und zellulären Mechanismen Caveolin1-induzierter Veränderungen in der Radiosensitivität von Tumor- und Normalgewebszellen ist Gegenstand aktueller Untersuchungen in Teilprojekt 12 des gerade verlängerten Essener Graduiertenkollegs  GRK1739.